乳腺癌新型肿瘤标志物

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，具有发病率高，死亡率高的特点，对患者的生活质量和生命安全造成极大影响。乳腺癌的临床特点是发病率逐年增高，趋向年轻化以及死亡率居高不下，是目前临床诊疗工作的难点和重点。随着我国医疗卫生水平的不断进步和国民整体健康意识的提高，乳腺癌也受到了越来越多的关注，相应的筛查手段在各级医院中得到普及和推广。常规的筛查手段B超和钼靶等影像学检查仅能够检出直径超过 5mm 的肿瘤， 对于早期较小乳腺病灶并不敏感， 因此常规筛查手段对于乳腺癌早期发现和诊断的价值并不理想。

　　长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些物质称之为肿瘤标志物。恶性肿瘤的主要生物学特性是局部浸润和远处转移，在浸润和转移的过程中可生成并分泌大量的蛋白类以及糖类的肿瘤标志物，这些肿瘤标志物可能是恶性肿瘤细胞异常产生的，或者肿瘤组织的破坏使得原本正常组织成分释放到血液中，或者是宿主对肿瘤反应而产生的物质。目前研究表明新型肿瘤标志物 HER-2 在乳腺癌发生和发展中发挥了重要作用，联合传统肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA)，糖类抗原 (CA153/CA199) 在乳腺癌的乳腺癌早期辅助诊断中具有重要临床价值。

　　除了早期的辅助诊断，肿瘤标志物在判断手术、化疗以及放疗等治疗是否有效方面具有重要价值， 此外肿瘤标志物可以用于随访，监测肿瘤的复发和转移等方面。在监测疾病的复发和转移方面，肿瘤标志物可以早于影像学 3-4 个月出现明显的升高。

　　特异性乳腺癌标志物：人类表皮生长因子受体 -2 (HER-2/nue )

　　HER-2/neu 即人类表皮生长因子受体 -2, 是一个具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。HER-2/neu 具有胞内区、跨膜区和胞外区三个部分。其中，胞外区即 ECD(Extracellular Domain)为细胞外配体结合区，它可以由肿瘤细胞自体分泌或脱落进入血液循环并被检测到，称为 HER-2 ECD。

　　HER-2/neu 基因主要在人体的胚胎发育时期表达，参与多种组织器官的生长发育。成人正常组织中，HER-2/neu 基因常以单拷贝存在，表达水平较低，主要表达在在乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。而在肿瘤患者中，HER-2/neu 基因被异常激活，拷贝数明显增加，细胞表面的 HER-2/neu 蛋白过度表达。这将促使细胞恶性增殖并表现出抗凋亡、诱导新生血管形成的特性。

　　在乳腺癌的研究中，HER-2/neu 的异常表达常与肿瘤的恶性程度(如复发、转移情况)密切相关。 目前，HER-2/neu 的检测已被广泛应用于乳腺癌治疗方案的选择。同时，随着 HER-2/neu 血清学检测方法的建立，动态、定量的测定 HER-2/neu 将为乳腺癌的管理带来更多便利。血清 HER-2/neu 检测，弥补了病理学检测的不足。它可以通过简单的血清样本检测，全程动态观察 HER-2/neu 状态的变化情况，为临床决策提供有效信息。血清学 HER-2/neu ECD 检测可以辅助判断乳腺癌 HER-2 状态，评估治疗疗效和长期疾病监测管理。

　　由于单一肿瘤标志物检测作为恶性肿瘤的诊断手段的灵敏度和特异性有限，我检测中心推荐联合血清肿瘤标志物用于肿瘤的早期诊断。

　　文献报道联合血清学 HER-2/ECD 和 CA153 检测可以提高检测灵敏度并降低假阴性 , 见下图数据 [2] 。

　　血清肿瘤标志物对乳腺癌预后的提示价值

　　研究表明术前 CEA, CA153，HER-2/neu ECD 阳性的病人的生存期明显短于术前 CEA, CA153，HER-2/neu ECD 阴性的病人 [3, 4]。术前 CEA, CA153 等标志物的水平与乳腺癌病人的分期以及淋巴结有无转移密切相关。

　　下图是根据 HER-2/neu ECD 阳性情况分析原发性乳腺癌的预后，可以明显看到 HER-2/neu ECD 阳性的病人预后比阴性病人的无病生存期和总生存期短 [4]。

　　血清肿瘤标志物用于治疗疗效的监测

　　目前乳腺癌治疗方案有手术，放疗，术前新辅助和术后辅助治疗方案。新辅助和辅助治疗方案中除了使用常规一线二线化疗药物组合外，可以根据病人的激素受体，HER-2 表达情况选择内分泌治疗方案或者靶向治疗方案。

　　肿瘤标志物最重要的价值就是判断手术、化疗、放疗等治疗是否有效。任何肿瘤标志物的半衰期超过正常半衰期，均与残存肿瘤不断产生肿瘤标志物相关，表示手术切除不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。

　　血清 HER-2/neu ECD 检测是目前唯一一个可以特异性检测靶向治疗疗效的指标

　　由英国牛津大学医学研究中心发起、7 家国际医学中心共同参与的乳腺癌临床试验研究，旨在评估 HER-2/neu 靶向治疗方案的疗效和预后。307 名 MBC 患者以赫赛汀为基础的一线治疗方案，检测 HER-2/neu ECD 基线水平及治疗开始后 30-120 天监测 ECD 水平，发现 HER-2/neu ECD 水平下降大于 20% 的患者的治疗有效或总生存期显著长于 HER-2/neu ECD 水平下降小于 20% 的患者 [5]。

　　血清肿瘤标志物对乳腺癌复发转移的预测价值

　　病人的随访过程中动态监测血清肿瘤标志物，如果病人出现持续性的肿瘤标志物升高多提示肿瘤的复发和转移。联合血清肿瘤标志物 CEA, CA153 和 HER-2/neu ECD 可以提高乳腺癌复发转移检测的灵敏度 [6]。

　　在预测 HER-2 组织学阳性转移性乳腺癌复发方面，HER-2/neu ECD 的灵敏度显著优于 CEA 和 CA153， 同样的联合HER-2/neu ECD, CA153 和 CEA 检测可以提高 HER-2 组织学阳性复发预测的灵敏度 [6]。